面对创纪录的药品短缺和日益复杂的创新药需求，制药企业正寻求优化生产流程。在此背景下，一些专家将目光投向一种可能同时应对上述双重挑战的生产方式——连续制造（continuous manufacturing）。

连续制造依赖将物料持续投入生产过程，已在食品等其他行业应用数十年，但制药业尚未完全跟上。不过，业内部分人士认为，随着更多企业认识到该方法的优势，这一局面可能改变。

什么是连续制造？

根据美国食品药品监督管理局（FDA）的定义，连续制造是一种“先进制造技术，其中输入物料持续投入生产并转化，加工后的输出物料持续移除”。在药物制造领域，这意味着生产线7天24小时不间断运行。

SCX CMC Solutions高级执行官兼制药制造顾问Kevin Bittorf指出，持续输入为制造商带来多重好处，包括减少库存存储空间、获取更多实时数据点，以及相比传统批次制造更快的上市时间。

关键数据一览

  • 12个月：根据FDA审计，连续制造申请在监管提交后比批次制造更快进入市场的时间差。
  • 1.71亿至5.37亿美元：FDA审计估计的连续制造早期收入效益。
  • 13：2015年至2021年间，使用连续制造生产的FDA批准药物数量（据Thermo Fisher Scientific数据）。

连续制造可在同一空间内完成全部生产，由于批次间无间隔，减少了库存和存储需求。Bittorf表示：“批次制造需要更多物理存储，因为要等待放行时间才能出货，还要存储更多原材料。”批次制造涉及一系列步骤，需要多个房间进行不同阶段生产，导致更多监控、人力和更长的端到端流程。批次过程中每一步完成后，还需执行额外任务，如将物料移至另一地点、进行质量检查或审查设备。

Bittorf称，目前连续药物制造最适合生产小分子胶囊、片剂和口服固体制剂，通常产量较大。

AI和自动化在连续制造中扮演什么角色？

连续制造可提供数千个额外数据点，用于实时分析和改进流程。Bittorf指出：“连续制造的劣势在于必须追踪每个组件，知道每个组件何时引入、时间戳，并确保清楚每个组件在系统中的输入位置和时间。”他补充说，因更多数据存储需求而产生的额外成本，会被生产效率的长期收益所抵消。“数据更多，成本更高，但你可能存储更少。材料损失更少，因为不需要那么多取样。启动和停机成本更低，因为运行更少，总体节省更多材料。”

Thermo Fisher Scientific连续制造业务发展高级经理Doug Hausner认为，药企应关注获得数据后如何处理，这需要更高技术水平的劳动力来支持高级自动化和数据维护。他在邮件中表示：“难点在于建立所有系统并确保一切正常。前期需要投入大量人力和时间，才能让系统长期平稳运行，无需过多干预。”

制药业为何反应迟缓？

据Bittorf介绍，制药业连续制造已缓慢发展约十年，但钢铁、食品和汽车等行业采用更广，药企则更为谨慎。原因之一可能是连续制造成本更高，涉及先进设备和数据存储的前期投入。此外，行业还需在开发、生产和分销的多个阶段应对更多FDA审批。

Hausner表示：“制药业的挑战之一，是在高度监管环境中采用新事物的文化和能力。”另一个障碍是，若企业想将现有制造流程改为连续制造，需获FDA批准，因此从新药制造流程开始就采用更明智，而非在药物完成多个试验阶段后。他说：“如果已有产品上市，转换流程的收益就小得多。你必须支付资本和其他变更成本，还要重新提交审批。大多数兴趣在于用该技术将新产品推向市场。”

行业采用的迹象

尽管存在监管障碍，联邦政府仍在推动药企采用该工艺。2021年，美国众议院通过一项法案，指示FDA指定最多五个先进和连续制造国家卓越中心。同年，国防部向Continuus Pharmaceuticals授予6930万美元合同，用于开发关键药物的连续制造能力。

FDA也持支持态度，2022年进行审计，比较批次制造与连续制造在联邦批准和上市速度方面的差异，连续制造在两方面均胜出。FDA在审计报告中表示：“FDA鼓励利用CM（连续制造）开发和制造原料药及成品药。”

尽管采用速度慢于其他行业，该工艺的采用正在改变药品供应链。Hausner表示：“它正被采用，这可以从设备供应商公开宣布的投资中看出，这些投资是为了满足对其连续制造设备的需求。这些设备正被品牌公司购买，他们正使用连续制造技术将管线产品推向市场。”大型合同制药商也注意到连续制造的潜力。

thermo fisher scientific facility from bird's eye view Thermo Fisher Scientific位于北卡罗来纳州格林维尔的工厂是首个配备全功能连续制造生产线的设施。

据Hausner介绍，Thermo Fisher Scientific在其北卡罗来纳州格林维尔工厂运营一条连续制造生产线。该公司有四个活跃的连续制造口服固体制剂项目，并计划于2026年开展两个商业项目。辉瑞在康涅狄格州格罗顿和德国弗莱堡拥有两个完全致力于连续制造的工厂。该公司估计，未来十年内，其小分子固体口服制剂产品组合中70%将使用其连续制造工艺生产。

然而，Hausner和Bittorf都指出，并非所有制造商都应立即采用新技术。企业必须评估成本、产品产量、未来扩展以及可用设备和设施生产药品的技术可行性。Hausner表示：“这不是一个简单的问题——取决于具体项目的收益。”Bittorf希望未来五到十年内，更多企业不再将连续制造视为负担。他说：“目前很多公司担心进入连续制造，认为存在监管障碍、设备不足。我希望它被视为‘我有选择如何制造产品，我想怎么做，哪种方式对我的产品最好？’”